Interactions des assemblages moléculaires complexes: théorie et modélisation

Depuis 2010, nous menons une recherche fondamentale de la caractérisation structurale, dynamique et spectroscopique d'interfaces aqueuses complexes inhomogènes par simulations de dynamique moléculaire ab initio (DFT-MD), qui a donné lieu à notre 1ère publication en 2012 [J. Chem. Theory Comput. 8:1037, 2012], citée plus de 300 fois à ce jour (2024). Ces recherches sont systématiquement couplées à la spectroscopie non-linéaire SFG (Sum Frequency Generation), à la fois expérimentale et théorique. Nous avons développé de nombreuses collaborations avec les leaders internationaux de ces expériences SFG. 2 ANR ont été financées (ANR-DFG DYNAWIN 2015-2019, ANR SLIMCAT 2015-2018), le LABEX CHARM3AT de Paris-Saclay [en 2014, 2016, 2018] ainsi que l'Ecole Doctorale 2MIB de Paris-Saclay [en 2019, 2021, 2024] ont financé ces recherches, plusieurs thèses ont été soutenues sur ce thème.

Depuis 2012, plus de 50 articles ont été publiés sur cette recherche. Nous avons également été invités à co-écrire l'article Chem. Rev. 123:6413 « Oxide- and Silicate-Water Interfaces and Their Roles in Technology and the Environment » publié en 2023.

Les interfaces qui nous intéressent sont principalement celles entre un solide d’oxyde au contact avec l’eau liquide et celles entre l’eau liquide et l’air. Les oxydes étudiés dans l’équipe sont SiO2, Al2O3, Co3O4 et CoOH.

Dans ce domaine de recherche, nous avons contribué à plusieurs avancées théoriques. Pour en citer quelques-unes :

• Concepts et définitions des couches interfaciales BIL (Binding Interfacial Layer) et DL (Diffuse Layer) qui contribuent aux signaux SFG [Phys. Chem. Chem. Phys. 20:5190, 2018]
• Nous avons révélé le réseau collectif de liaisons 2D dans la BIL des interfaces aqueuses hydrophobes, le réseau 2D-HBonded-Network [J. Phys. Chem. Letters 8:3133, 2017 ; J. Phys. Chem. Letters, 12:3827, 2021]
• Nous avons montré qu’il existe un ordre structural universel de l'eau dans la BIL en termes d'ordres horizontaux et verticaux, voir par exemple [J. Phys. Chem. Letters, 12:3827, 2021 ; PNAS 116:1520, 2019 ; JACS 142:6991, 2020].
• Nous avons développé un descripteur moléculaire universel de l’hydrophilicité et de l’hydrophobicité d’une interface aqueuse, via le descripteur H/V [J.Phys.Chem.Letters, 14:1301, 2023]
• Nous avons révélé l’existence d'une nouvelle espèce Si(5c)O- sur les surfaces aqueuses de silice dans certaines conditions de pH, où la silice est 5 fois coordonnée par des oxygènes sur la surface supérieure de SiO2 en contact avec de l'eau liquide [Nat. Chemistry (2024)]. La surface de la silice réagit avec l'eau liquide, et il existe maintenant des outils expérimentaux et théoriques qui permettent de le voir.
• Nous avons développé un nouveau modèle théorique simplifié pour les calculs de SFG basé sur des motifs/populations interfaciaux [J. Chem. Phys. 161:144115-25 (2024)]. Le signal SFG peut maintenant être calculé à partir de n'importe quelle simulation de MD (ab initio et classique, sans développer un champ de force d'une précision spectroscopique) et même sans simulations en utilisant des modèles analytiques. Une base de données des motifs et de leurs signatures spectrales SFG associées est en cours de réalisation pour tous types d’interfaces aqueuses. De l’IA peut être utilisée sur cette base de données.

L'équipe a mis en place une collaboration avec l’équipe expérimentale "matériaux et polymères aux interfaces" du LAMBE dans le but de comprendre les mécanismes moléculaires qui sont impliqués dans le transport de biomolécules et d’ions à travers les nanopores. Les simulations de dynamique moléculaire réalisées dans l’équipe sont mises en perspective des mesures expérimentales et permettent une compréhension fine des processus de transport.
Nos simulations sont effectuées avec le champ de force gros-grain MARTINI, qui permet d’atteindre des durées de simulations plus proches des temps caractéristiques expérimentaux. Notre étude porte sur l’alpha-hémolysine, un nanopore protéique largement utilisé expérimentalement au laboratoire.

• Nous avons d’abord effectué des simulations de l’alpha-hémolysine insérée dans une membrane lipidique et entourée d’ions, contre-ions et molécules d’eau, avec le champ de force gros-grain MARTINI et le logiciel GROMACS. Grace à ces simulations, nous avons pu reproduire et expliquer certains résultats expérimentaux, comme l’asymétrie du courant pour les différences de potentiels positives et négatives [Scientific Reports. 2019, 9: 15740].
• Nous avons aussi identifié le rôle de certains acides aminés chargés de la partie transmembranaire du pore sur cette asymétrie et sur sa sélectivité pour les anions [J Phys Chem B. 2022, 126, 23, 4189-4199].
• Nous avons plus récemment simulé avec succès la translocation de molécules d’ADN simples brins à travers ce nanopore. Nos résultats sont en accord avec les expériences, et permettent de retrouver une large distribution des temps de passage par base ainsi que d’étudier les effets de l’orientation de l’ADN et des charges des phosphates sur la dynamique de translocation [Nanoscale 2024 16, 15677–15689]

L’équipe mène, depuis 2013, une recherche bi-disciplinaire de chemo-informatique qui couple la chimie théorique et l’algorithmique de graphes en informatique théorique. L’objectif est de développer des méthodes et des algorithmes en utilisant la théorie des graphes qui sont directement appliquées et applicables aux systèmes moléculaires complexes étudiés dans l’équipe et par nos collaborateurs nationaux et internationaux. Nos développements montrent la force et la flexibilité des graphes pour caractériser d’une façon directe et efficace les structures de systèmes moléculaires complexes. Ces développements sont réalisés en collaboration avec le laboratoire DAVID de l’Université de Versailles – Paris Saclay.

Parmi nos développements :

• Les graphes 2D-MolGraphs à l’échelle de représentation atomique: l’objectif de ces graphes est d’analyser la dynamique conformationnelle qui a lieu dans les trajectoires de dynamique moléculaire. A l’échelle atomique, un 2D-MolGraph représente n’importe quel système moléculaire (molécules en phase gazeuse, clusters moléculaires, interfaces solide-liquide et liquide-air, bio-molécules, etc.) par un graphe mixte coloré, dont les sommets représentent les atomes et les arêtes les interactions entre ces atomes. De multiples définitions liées aux arêtes ont été mises en place, voir nos articles. La caractérisation de la dynamique conformationnelle le long d'une trajectoire résulte de l’exploration de différentes topologies de graphes qui sont trouvées par isomorphisme des graphes [J. Chem. Phys. 149:184102 (2018)]. Les définitions de graphes et algorithmes associés sont implémentés dans le logiciel GaTewAY [ChemRxiv (2022)]. GaTewAY a été notamment intégré dans deux logiciels et workflows de recherche conformationnelle à haut débit en catalyse homogène, qui sont ReNeGate et HiREX [J. Chem. Inf. Model. 63: 6081-94 (2023) ; J. Chem. Theory Comput. 18 :7470-7482 (2022)]. Nos revues permettent de voir les multiples applications que nous avons réalisées, pour des molécules en phase gazeuse et pour la matière condensée [Molecules 28:2892-7 (2023), J. Mol. Phys. 121:e2162456 (2023), Comptes Rendus Chimie (2024),Faraday Discuss. (2024)].
• Polymorphisme de graphes et polygraphes : l’échelle de représentation des graphes peut être ‘coarse-grainée’, ce que nous avons fait en représentant des bio-molécules à l’échelle des cycles formés par les liaisons hydrogène. Ce passage devient crucial pour les systèmes complexes très flexibles, où les liaisons hydrogène ne cessent de se casser et se former. Dans cette représentation, un système moléculaire est défini comme un graphe coloré (polygraphe) dont les sommets représentent des poly-cycles (cycles formés par des liaisons hydrogènes) et les arêtes représentent les interactions entre les poly-cycles présents dans les conformations[J. Chem. Theory Comput. 20:1019–1035 2024]. Un algorithme de polymorphisme permet par ailleurs de considérer les cycles qui jouent le même rôle dans la structure de la biomolécule bien que ces cycles soient formés à partir d’atomes différents.
• Sous-graphes des motifs structuraux : pour mieux comprendre l’organisation structurale de l’eau à l’interface avec un solide, nous avons développé une méthode qui permet de reconnaitre/extraire les motifs d’interactions complexes entre molécules d’eau et sites de surface. Ces motifs sont en fait des sous-graphes d’un 2D-MolGraph [Phys. Chem. Chem. Phys. (2024)]. La reconnaissance des types de motifs qui existent à l'interface révèle la cartographie géométrique de l’interface, ce qui est notamment indispensable pour le calcul des spectres vibrationnels d’interfaces aqueuses via la nouvelle méthode ‘pop model’ [J. Chem. Phys. 161:144115 (2024)] développée par ailleurs dans l’équipe. La méthodologie est implémentée dans le logiciel Graphetarium. Ces motifs sont aussi la base d’une nouvelle méthode actuellement en developpement dans l’équipe de prédiction à gros grains de structures 3D d’interfaces aqueuses par intelligence artificielle.
• Les graphes vibrationnels : nous avons également développé une méthode basée sur la théorie des graphes pour la reconnaissance, la caractérisation et la comparaison de modes vibrationnels. Cela est réalisé à l'aide de graphes colorés pondérés qui représentent les données spectrales. Une preuve de concept a été effectuée pour la spectroscopie IR des molécules en phase gazeuse. [Faraday Discuss. 217:67-97 (2019)]
• Les LLMs (Large Language Model) comme méthode d’apprentissage de la spectroscopie vibrationnelle : nous avons développé une méthode d’apprentissage de spectres IR par un Large Language Model. On donne en entrée le SMILES d’une molécule et on obtient le spectre IR de cette molécule par le modèle LLM. Nous travaillons actuellement à améliorer encore les performances du modèle. Un article est en cours de rédaction.

Ce thème de recherche a été prépondérant dans l’équipe jusque 2015, il est un peu moins présent à l’heure actuelle. Il s’agit notamment de l’application des simulations de dynamique moléculaire ab initio pour le calcul de la spectroscopie d’action de type IR-PD, IR-MPD et IR-UV ion dip/THz-IR de molécules et clusters. Nous avons notamment montré que ces simulations permettent effectivement d’obtenir des spectres vibrationnels qui incluent les anharmonicités vibrationnelles et les effets de température qui sont présents dans les expériences. Cette recherche a donné lieu à une cinquantaine d’articles depuis 2006, avec de nombreuses citations.

Nos articles pionniers ont été [J. Phys. Chem. A. 110:8802 2006 ; Phys. Chem. Chem. Phys. 9:3082, 2007] an synergie avec des experiences menées sur le montage IR-MPD de CLIO à l’Université Paris-Saclay.

Cinq revues ont été publiées sur ce sujet : la première en 2010 [Phys. Chem. Chem. Phys 12:3336, 2010] et les dernières en 2020 [Chem. Rev. 120:3233, 2020] et 2021 [Spectrochimica Acta 260:119864, 2021].

Deux ANR ont été financées sur ces recherches (ANR PROBIO 2006-09, ANR-NSF SPIONCLUS 2012-2015), plusieurs doctorats ont été menés, et de très nombreuses collaborations avec les groupes expérimentateurs les plus avancés de ce domaine ont été menées, par exemple avec les équipes Schermann-Grégoire (Paris), Lisy (USA), Rijs (FELIX Laboratory, Pays-Bas). Dans la collaboration avec l’équipe Rijs nous avons en particulier démontré combien nos simulations de dynamique moléculaire ab initio étaient essentielles pour modéliser les spectres IR-UV ion dip/THz-IR à basses fréquences et ainsi comprendre les structures de molécules flexibles comme les peptides. Nous avons écrit une revue en 2020 [Chem. Rev. 120:3233, 2020]. Plus récemment, nous avons couplé nos simulations à la spectroscopie IR-PD en conditions de très basses températures réalisées à l’Université de Lausanne en Suisse, qui ont révélé des conditions de trappage cinétique des clusters [J. Phys. Chem. A. 127 : 4832-37 (2023)].